ワトスン博士から数えて6代目の子孫、ジェームズ・ワトスンはロンドンからアメリカのシェリングフォード高校へ転校した。
そこにはホームズ家の5代目にして女子高生探偵シャーロット・ホームズがいた！ 美しい黒髪とグレーの瞳を持ち、推理と実験と薬に耽弱するシャーロットと、彼女の‘相棒’になりたいジェームズ。
……運命のようにふたりは出会い、そして事件は起こった。
男子学生が殺され、傍らには蛇が――。
《まだらの紐（ひも）》になぞらえられた殺人事件の第一容疑者になったのはシャーロットとジェームズ……！ ふたりはこの謎を解くことができるのか！？