2013年秋のロンドン。
オリンピックイヤーだった前年に怪我で除隊した女医のジョー・ワトソンは、ベイカー街221bで、頭脳と電脳を駆使して英国の危機に立ち向かう世界唯一の顧問探偵シャーリー・ホームズと同居していた。
シャーリーのもとには、女刑事レストレードや政府高官の姉マイキーから難事件が舞い込み、ジョーは助手としてシャーリーと現場に赴いてはwebストランド誌に事件の成り行きを（自分たちを男性化して）連載している。
ある日、ジョーの叔母キャロルが結婚すると報せが。
夫となるヘンリーはデヴォン州アルスターの名家バルカヴィルの子孫で、最近、前当主が亡くなって跡を継ぐことになったという。
ジョーはバスカヴィルの屋敷に招待されるが、脱獄した殺人鬼と魔犬伝説が街を騒がせ、さらには叔母夫妻に脅迫状が届く。
華やかな結婚式の背後で、ジョーたちに見えない危険が迫っていた。
半電脳と人工心臓のためになかなかロンドンを離れられないシャーリーは、ジョーを助けることができるのか！？ 突出した独創性とキャラ立ちで話題をさらった女性化現代版ホームズ・パスティーシュ『シャーリー・ホームズと緋色の憂鬱』に続く、冒険と友情の第2弾！